Agonisták és antagonisták

Az opiát receptor antagonisták blokkolják a μ- (mu) - és stimulálják a κ- (kappa) és δ- (delta) -opiát receptorokat, amit fájdalomcsillapító hatás kísér..

Ebbe a csoportba tartozik a butorfanol (Stadol), a nalbufin (Nalbufin szerb, Nubain), a pentazocin (Fortral).

A csoport összes gyógyszerének kifejezett fájdalomcsillapító hatása van..

A butorfanol stimulálja a κ-opiát receptorokat és blokkolja a μ-opiát receptorokat. A butorfanol köhögésgátló és nyugtató hatású, serkenti a hányásközpontot, a pupillák szűkülését okozza, hatással van a hemodinamikára (növeli a vérnyomást, a tüdő artériás nyomást, a bal kamra végső diasztolés nyomását és az OPSS-t).

A nalbufin stimulálja a κ és δ opiát receptorokat, és blokkolja a μ opiát receptorokat. Kisebb mértékben, mint a morfin, lenyomja a légzőszervet és befolyásolja a gyomor-bélrendszer mozgékonyságát. Nincs hatással a hemodinamikára.

Pentazocin - stimulálja a κ-opiát receptorokat és enyhén blokkolja a μ-opiát receptorokat. Ennek a gyógyszernek a fájdalomcsillapító aktivitása alacsonyabb, mint a morfiné. Ugyanakkor a pentazocin kevésbé gátolja a légzőszervet, ritkábban okoz székrekedést és húgyvisszatartást, mint a morfin.

A butorfanol az intravénás adagolás után jól felszívódik az injekció beadásának helyéről. A vérplazmában a maximális koncentrációt 0,5-1 óra múlva érik el i / m vagy intranazális beadás után. A plazmafehérje-kötés kb. 80%. Az eliminációs felezési idő kb. 3 óra, és a májban intenzíven metabolizálódik hidroxilálással, N-dealkilációval és konjugációval. Főleg a vizelettel ürül, 5% - változatlan formában, a többi metabolitok formájában; 11–14% kiválasztódik az epe. Áthat a placentán, átjut az anyatejbe.

A nalfalin hatása az on / in bevezetésben 2-3 perc múlva, s / c vagy / m hatására 10-15 perc múlva alakul ki. A maximális hatást 30-60 perc elteltével lehet megfigyelni, a hatás időtartama sc vagy intramuszkuláris alkalmazás esetén a tolerancia hiányában 3-6 óra; iv. beadással - 3-4 óra.

Orális alkalmazás után a pentazocin felszívódik az emésztőrendszerből. A gyógyszer biohasznosulása alacsony, az adagnak csupán 50% -a kerül a szisztémás keringésbe. A plazma maximális koncentrációja 1-3 óra elteltével érhető el, i / m adagolás után a pentazocin maximális koncentrációja a vérplazmában 15-60 perc elteltével érhető el. A plazmafehérje-kötés kb. 60%. Áthat a placentán keresztül. Az eliminációs felezési idő kb. 4 óra, majd a vizelettel elsősorban metabolitok formájában kerül eltávolításra.

Butorfanolt lehet felírni a szülés során fellépő fájdalom intenzitásának csökkentésére.

  • túlérzékenység.
  • Máj- és / vagy vesefunkciók súlyos károsodása.
  • Terhesség.
  • Szoptatás.

A központi idegrendszer és a perifériás idegrendszer oldaláról: álmosság, gyengeség, szédülés, fejfájás, zavarodottság, homályos látás, álmatlanság, hallucinációk, remegés, paresztézia, görcsök, fokozott intrakraniális nyomás.

Az emésztőrendszerből: hányinger, hányás, székrekedés, szájszárazság, hasi fájdalom.

A szív- és érrendszerből: artériás hipertónia, tachikardia.

A légzőrendszerből: légzésdepresszió.

Dermatológiai reakciók: dermatitis, viszketés.

Allergiás reakciók: arcödéma, toxikus epidermális nekrolízis.

Helyi reakciók: szövet beszivárgása, a bőr romlása az injekció helyén.

Egyéb: fokozott izzadás, húgyvisszatartás.

Az opiát-receptor antagonista agonistákkal végzett kezelés során kerülni kell az alkohol egyidejű használatát, és nem szabad elkerülni a potenciálisan veszélyes tevékenységeket, amelyek fokozott figyelmet igényelnek és a pszichomotoros reakciók sebessége.

A szülés előkészítéséhez szükséges butorfanolt óvatosan és alapos orvosi felügyelet mellett kell használni. Nincsenek adatok a butorfanol biztonságosságáról terhesség alatt, akár 37 hétig, akár szoptatás alatt..

Máj- és / vagy vesefunkciók károsodása esetén, valamint idős betegek esetén a butorfanol adagolási rendjének módosítására van szükség..

A butorfanolt és a pentazocint rendkívül óvatosan alkalmazzák craniocerebrális sérülések esetén a megnövekedett intrakraniális nyomás veszélye miatt..

Óvatosan kell alkalmazni a pentazocint pajzsmirigybetegségben, mellékvese-elégtelenségben, prosztata hiperplázában, cholecystitisban, pancreatitisben, akut alkoholpszichózisban szenvedő betegeknél..

Az opiát receptor antagonisták egyidejű alkalmazásával más agresszistákkal együtt, amelyek depressziós hatással vannak a központi idegrendszerre, lehetséges a kölcsönös hatás fokozása (különösen a légzésdepresszió)..

Az opiátreceptor-antagonisták agonisták és MAO-gátlók egyidejű alkalmazásával nő az artériás hipertónia kockázata.

Helyileg alkalmazható vazokonstriktorok csökkentik a butorfanol hatékonyságát, ha intranazálisan adják be.

Farmakológiai csoport - Opioidok, analógjaik és antagonistáik

Az alcsoport-előkészületek nem tartoznak ide Engedélyezze

Leírás

Ebbe a csoportba tartoznak a kábítószer-fájdalomcsillapítók (görög algókból - fájdalom és anélkül), amelyek kifejezetten képesek gyengíteni vagy kiküszöbölni a fájdalomérzetet.

A fájdalomcsillapító aktivitást más kémiai szerkezetű anyagok gyakorolják, és különféle mechanizmusok révén valósulnak meg. A modern fájdalomcsillapítók két fő csoportra oszthatók: kábítószer és nem kábítószer. A kábítószer-fájdalomcsillapítók, amelyek általában erős fájdalomcsillapító hatásúak, mellékhatásokat okoznak, amelyek fő oka a függőség kialakulása (függőség). A nem narkotikus fájdalomcsillapítók kevésbé erősen hatnak, mint a kábítószer, de nem okoznak kábítószer-függőséget - függőséget (lásd: Nem narkotikus fájdalomcsillapítók, beleértve a nem szteroid és más gyulladásgátlókat).

Az opioidokat erős fájdalomcsillapító hatás jellemzi, amely lehetővé teszi, hogy rendkívül hatékony fájdalomcsillapítóként használják őket az orvostudomány különféle területein, különösen sérülések, műtéti beavatkozások, sebek stb. Esetén. és súlyos fájdalommal járó betegségekben (rosszindulatú daganatok, miokardiális infarktus stb.). Az opioidok, amelyek speciális hatással vannak a központi idegrendszerre, eufóriát okoznak, megváltoztatják a fájdalom érzelmi színezését és a reakciókat. Legjelentősebb hátrányuk a mentális és fizikai függőség kialakulásának veszélye.

A fájdalomcsillapítók ebbe a csoportjába tartoznak a természetes alkaloidok (morfin, kodein) és a szintetikus vegyületek (trimeperidin, fentanil, tramadol, nalbufin stb.). A legtöbb szintetikus készítményt azzal a elvvel állították elő, hogy egy morfin-molekulát módosítsanak, miközben megőrizik annak szerkezetét vagy egyszerűsítik. A morfin-molekula kémiai módosításával olyan anyagokat is előállítanak, amelyek annak antagonistái (naloxon, naltrexon)..

A fájdalomcsillapító hatás és a mellékhatások súlyossága szerint a gyógyszerek egymástól különböznek, ami összefüggésben van kémiai szerkezetük és fizikai-kémiai tulajdonságaik sajátosságaival, és ennek megfelelően a gyógyszerkölcsönhatásuk megvalósításában részt vevő receptorokkal való interakcióval..

A specifikus opiátreceptorok és endogén peptidligandumaik, enkefalinjaik és endorfinjaik felfedezése fontos szerepet játszott az opioidok neurokémiai hatásmechanizmusainak megértésében. Az opiát receptorok elsősorban a központi idegrendszerben koncentrálódnak, de megtalálhatók a perifériás szervekben és szövetekben is. Az agyban az opiát receptorok elsősorban olyan struktúrákban találhatók, amelyek közvetlenül kapcsolódnak a fájdalom jelek átviteléhez és kódolásához. A különböző ligandumokkal szembeni érzékenységtől függően az alpopulációkat megkülönböztetjük az opiát receptorok között: 1- (mu), 2- (kappa), 3- (delta), 4- (szigma), 5- (epsilon), amelyeknek eltérő funkcionális jelentősége van.

Az opiátreceptorokkal való kölcsönhatás jellege alapján az összes opioiderg gyógyszert fel kell osztani:

- agonisták (aktiválja az összes típusú receptort) - morfin, trimeperidin, tramadol, fentanil stb.;

- részleges agonisták (elsősorban a mu receptorokat aktiválják) - buprenorfin;

- antagonista agonisták (aktiválják a kappa és a szigma anyagot, és blokkolják a mu és delta opiát receptorokat) - pentazocin, nalorfin (elsősorban a mu opiát receptorokat blokkolja, és nem használják fájdalomcsillapítóként);

- antagonisták (minden típusú opiátreceptor blokkolása) - naloxon, naltrexon.

Az opioidok hatásmechanizmusában szerepet játszik a fájdalomérzékenység thalamikus centrumait lenyomó hatás, amely az agykéreg fájdalomimpulzusait vezeti az agykéregben..

Az orvosi gyakorlatban számos opioidot használnak. A morfin mellett meghosszabbított adagolási formái is létrejönnek. Ebből a csoportból jelentős mennyiségű szintetikus, nagyon aktív fájdalomcsillapítót (trimeperidin, fentanil, buprenorfin, butorfanol stb.) Kaptak, amelyek magas fájdalomcsillapító aktivitással rendelkeznek, különböző fokú „drogfüggőség” (a fájdalomfüggőség kiváltására képes)..

A kábítószer-fájdalomcsillapítók mérgezésére vagy túladagolására olyan antagonistákat alkalmaznak, amelyek minden típusú opioidreceptorokat (naloxont ​​és naltrexont) blokkolnak..

Antagonista (farmakológia)

Általános meghatározások

A receptor antagonista a biokémiában és a farmakológiában olyan anyag, amely nem okoz biológiai választ, amikor egy receptorhoz kötődik, de ugyanakkor blokkolja vagy elnyomja ennek a receptornak az agonistái által okozott választ. A farmakológiai modellekben az antagonisták inherens affinitással rendelkeznek, de nem képesek eredendő hatásuk a megfelelő receptorkötésekhez, gátolják az agonisták és inverz agonisták receptorokra gyakorolt ​​hatását. Az antagonisták köthetnek mind a receptor azonos kötőhelyéhez (helyéhez), mint az agonista (kompetitív antagonisták), mind más receptor helyekhez (nem kompetitív és nem kompetitív antagonisták). Az antagonista receptorhoz való kötődésének erősségétől (azaz a receptor-antagonista komplex disszociációs állandójának tényleges értékétől) függően az antagonista hatása megfordulhat vagy visszafordíthatatlan: az utóbbi esetet akkor figyeljük meg, amikor az antagonista receptoron való disszociáció gyakorlatilag lehetetlen. A gyógyszerek legtöbb antagonistája versenyképes jellegű; emellett a farmakológiában az antagonisták esetében a gyógyszerek keresését és fejlesztését elsősorban versenyképes típusú antagonista anyagok között végzik: ennek oka az egyszerű matematikai modellek, amelyek szükségesek a hatásuk jellemzőinek megjósításához. A neurofarmakológiában és a neurofiziológiában, mivel a neuroreceptorok nagy affinitású antagonistái képesek megszakítani az idegsejtek közötti kapcsolatokat, krónikus alkalmazásuk veszélyesnek tekinthető.

Ariens és Stevens vegyészek az 1950-es években javasolták az „antagonista” kifejezés biokémiai meghatározását; az antagonista jelenlegi meghatározása a receptor aktivitás elfoglalt modelljén alapul. Antagonistaként csak azokat a vegyületeket határozza meg, amelyeknek ellenkező hatása van, ha egy adott receptornak vannak kitéve. Ezt a meghatározást alkalmazzák a "fiziológiás antagonisták" esetében is: olyan anyagok, amelyek fiziológiás hatásuk ellentétes, de a különféle receptorokra gyakorolt ​​hatásuk miatt megvalósulnak. A fiziológiai antagonizmusra példa a hisztamin, amely a H1 receptorokra hatással csökkenti az erek tágulását, és az adrenalin, amely növeli a vérnyomást a β-adrenerg receptorok aktiválása következtében..

A receptor aktiválás és deaktiváció mechanizmusának, valamint általában a receptorok elméletének megértése az idő múlásával megváltozik, a receptor antagonista fogalmának biokémiai meghatározásával együtt. Tehát a két állapotú (aktív és inaktív) receptormodellt később sok állapotú modell váltotta fel.

Ezen túlmenően a ligandumok funkcionális szelektivitásának felfedezése és a receptor ligandusspecifikus konformációja, amely befolyásolhatja a receptor kölcsönhatását az aktivált biokémiai kaszkád alábbi összeköttetéseivel, lehetővé teszi olyan anyagok szintézisét, amelyek blokkolhatják (vagy aktiválhatják) egy adott receptor funkcióit anélkül, hogy befolyásolnák másokra. Ez viszont azt jelenti, hogy az antagonista hatékonysága a receptor helyétől (sejt vagy szövet szerkezete) függően ellentmond a hatékonyság megalapozott tézisének, mint egy biológiailag aktív anyag állandó és független tulajdonságának.

farmakológiai

Hatékonyság és erő

Definíció szerint az antagonisták nem mutatnak hatékonyságot. A receptorhoz való kötődés után az antagonista elnyomja az agonisták, inverz agonisták és más antagonisták hatásait. Az antagonisták hatásának farmakológiai elemzésében egy dózis-válasz görbét használunk, amely szemlélteti az antagonisták különböző koncentrációinak (vagy adagjainak) azon képességét, hogy elnyomják az agonisták hatását. Az antagonista hatékonyságát általában annak IP-értéke határozza meg 50. Vagyis annál kisebb az IP értéke 50, minél alacsonyabb az antagonista koncentráció a kívánt hatás eléréséhez; ezért a farmakológiában az új gyógyszerek keresését gyakran az alacsony IP-vel rendelkező anyagok irányában hajtják végre 50: ez lehetővé teszi a mellékhatások megelőzését felhasználásuk fejlesztésében.

Affinitás

Az antagonista affinitása kötőhelyéhez (K i), vagyis annak képessége, hogy kötődik a receptorhoz, meghatározza az agonista hatásának antagonista elnyomásának idejét és erősségét. Egy antagonista affinitása egy kísérletben Shield regresszió (izodinamikai görbe) alkalmazásával, vagy versenyképes antagonisták esetén radioaktívan jelölt anyagot tartalmazó kísérletben Cheng-Prusov egyenlet alkalmazásával határozható meg. Az izodinamikai görbe felhasználható az antagonista hatásának és affinitásának meghatározására, függetlenül az alkalmazott agonista affinitásától, koncentrációjától és hatékonyságától; de ehhez szükséges egyensúlyi hatás elérése, ami nem mindig lehetséges.

Az antagonisták típusai

Kompetitív

Versenyképes antagonista - anyag, amely egy receptorhoz kötődik ugyanabban a kötőhelyen, mint egy agonista vagy endogén ligandum, miközben nem aktiválja a receptort, hanem blokkolja az agonista kötődését. Versenyképes antagonista esetén a receptor aktiválásának szintjét az antagonista és az agonista affinitásának aránya és azok koncentrációjának szorzata határozza meg: a nagy affinitású antagonista jelenléte a közegben nagyobb agonista koncentrációt igényel, mint az alacsonyabb affinitású antagonista, hogy hasonló hatást érjen el. Az antagonista hatás kompetitív típusa akkor fordul elő, amikor a dózis-hatás görbe jobbra tolódik (azaz az EU-érték növekedése 50) agonista anélkül, hogy megváltoztatná annak maximális lehetséges hatását.

Egy kompetitív antagonista példa a bicukulin a GABA-hoz viszonyítva A receptor.

A kompetitív antagonisták gyakran (bár nem mindig) molekuláris szerkezetükben nagyon közel állnak az agonistákhoz.

Nem versenyképes

A nem versenyképes antagonisták a receptor rossz helyéhez kötődnek, amelyhez az agonista kötődik. A versenyellenes antagonistákkal ellentétben a nem versenytársak megváltoztatják az EU-t is. 50 agonista és annak maximális lehetséges hatása; vagyis a nem kompetitív antagonista hatását NEM lehet kiegyenlíteni az agonista bármilyen koncentrációjánál, mivel az agonista egy nem-kiszorító antagonista a receptorból. Ebben az esetben a nem-kompetitív antagonistának való kitettség mellett a dózis-hatás görbe jobbra tolódását csak inaktiv receptorok tartalékának jelenlétében lehet megfigyelni, és az agonista maximális hatásának gátlása ezen tartalék felhasználásakor kezdődik..

A nem kompetitív antagonizmusra példa a ciklotiazidnak az 1. típusú metabotróp glutamát receptorokra gyakorolt ​​hatása (mGluR1)..

versenyképtelen

A nem versenyképes antagonistákat abban különbözik a nem versenyképes antagonistáktól, hogy a receptort egy agonista aktiválja annak érdekében, hogy kapcsolatba lépjen vele. Az antagonista nem versenyképes hatásmechanizmusának jele az, hogy maga az antagonista koncentrációja blokkolja az agonista magasabb koncentrációjának hatását, mint az alacsonyabb.

A nem versenyképes antagonizmusra példa a metaminnak az NMDA receptorra, vagy a pikrotoxinnak a GABA-ra gyakorolt ​​hatása. A receptor.

Részleges agonisták

A parciális agonista olyan anyag, amely képes aktiválni egy receptort, de a lehető legkevesebb hatás mellett, mint egy természetes receptor agonista. Noha agonisták, farmakológiai profiljuk valójában megfelel az ilyen kompetitív antagonistáknak teljes agonista jelenlétében. A farmakológiában ezeket valamely kívánt folyamat aktiválására használják, de figyelmeztetéssel annak folyamata túlságosan aktív. A részleges agonisták alkalmazása a klinikai gyakorlatban megakadályozhatja az adaptív szabályozó mechanizmusok ("függőség") kialakulását krónikus alkalmazásuk során.

A parciális agonizmusra példa a buprenorfin klinikai fájdalomcsillapítójának hatása a μ-opioid receptorokra, amelyben addikció és ennek eredményeként gyógyszerfüggőség gyakorlatilag nem alakul ki..

Inverz agonisták

Egy inverz agonista az antagonista hatásához hasonló hatást mutathat, de más biokémiai mechanizmusokat aktivál annak érdekében. A receptorok, amelyek egy bizonyos valószínűséggel képesek aktiválódni, és bizonyos szintű "háttér" aktivitást biztosítanak, általában olyan anyagokkal - inverz agonistákkal rendelkeznek, amelyek nemcsak gátolják az agonista hatásait, hanem elnyomják a receptor háttér aktivitását is, és "fordított" hatást idéznek elő. Számos olyan anyagot, amelyeket korábban az antagonisták farmakológiai osztályába soroltak, később inverz agonistákké sorolták át, miután felfedezték a háttér-aktivitás jelenlétét a megfelelő receptorokban.

A reverz agonisták példája az antihisztaminok.

Visszaadási művelet

Számos antagonista kötődik vissza a receptorokhoz, azaz esetükben a receptor-ligandum komplex disszociálhat az antagonista farmakokinetikája által meghatározott valószínűséggel..

Ugyanakkor az anyagokat, amelyek antagonista hatás jelenlétében kovalens kötést képeznek egy receptor molekulával, "irreverzibilis antagonistáknak" nevezzük: a receptor felszabadulása és hatásának helyreállítása ebben az esetben csak a receptor antagonistájához kapcsolódó molekula metabolikus megsemmisítésével és egy új anyag szintézisével lehetséges..

A irreverzibilis antagonizmus példája a fenoxibenzo-amin adrenerg receptorokra gyakorolt ​​hatása, amelyben az adrenalin és a norepinefrin hatása lehetetlenné válik..

Egy irreverzibilis antagonista hatása a dózis-válasz görbe felépítésére az agonista maximális lehetséges hatásának csökkenésében és a görbe jobbra eltolódásában nyilvánul meg receptor tartalék jelenlétében. A visszafordíthatatlan hatásnak a reverz nem-kompetitív antagonistára való megkülönböztetésére az antagonistát a tápközegről mossuk: a reverz antagonista esetében ebben az esetben a receptor aktivitása helyreáll..

A gonadotropint felszabadító hormon, a szervezet működése és az orvostudományban történő felhasználása

A gonadotropint felszabadító hormon (GnRH, gonadotropint felszabadító faktor, gonadoliberin, gonadorelin) biológiailag aktív anyag, amelynek kémiai szerkezete polipeptid (dekapeptid), amelyet a hipotalamusz termelt.

A gonadoliberin funkciói és szerepe a szervezetben

A felszabadító hormonok egy olyan biológiailag aktív anyagcsoport, amelyet a hipotalamusz termelt és befolyásolja a pajzsmirigy, a petefészek, a herék, az emlő-, az agyalapi mirigy és a mellékvesék működését. Az összes felszabadító hormon közös tulajdonsága, hogy működésük megvalósítása az agyalapi mirigy bizonyos biológiailag aktív anyagának termelésének és vérben történő kiválasztásának stimulálása révén. A felszabadító tényezők befolyásolják az agyalapi mirigy elülső sejtjeit, amelyek számos hormont termelnek (tirotróp, szomatotróp, adrenokortikotróp stb.).

A hipotalamus felszabadító hormonjai osztályának képviselői a gonadoliberin mellett:

  • növekedési hormon felszabadító tényező;
  • tirotropint felszabadító faktor;
  • kortikotropin felszabadító faktor stb..

A gonadoliberin részt vesz az emberi reproduktív rendszer szabályozásában. Ez az anyag serkenti a luteinizáló (LH) és a tüszõket stimuláló (FSH) hormon termelését, miközben nagyobb hatással van a luteinizáló hormon termelésére. Az LH és az FSH a gonadotropinokhoz (gonadotrop hormonok) tartozik, amelyek szabályozzák az ivarmirigyek működését, az agyalapi mirigy elülső része és a méhlepény választja ki. Az LH a nők testében stimulálja az ösztrogén (női nemi hormonok) termelését a petefészkek által, a férfiak testében pedig a tesztoszteron, a fő androgén (férfi nemi hormon) termelését. Az FSH serkenti a tüszők fejlődését a petefészekben és az ösztrogéntermelést, valamint nők és férfiak spermatogenezis folyamatát is kiváltja.

Termelés

A gonadoliberin termelése nem folyamatosan, de bizonyos időközönként:

  • férfiakonként 90 percenként;
  • nőkben - 15 percenként a tüszőben, 45 percenként a menstruációs ciklus luteális szakaszában és terhesség alatt.

Egy ilyen ritmus biztosítja a nemi hormonok normális arányát, amelynek szintézisét befolyásolja, ami különösen fontos a női test számára.

A gonadoliberin kiválasztása a mellékvesék által előállított katecholaminok által serkenti:

A gyakori vagy folyamatos szekréció a receptor érzékenységének elvesztéséhez és számos kóros állapot kialakulásához vezet, például a menstruációs ciklus megzavarásához. A csökkent szekréció kevésbé gyakori, ezorrhajhoz, ovuláció hiányához vezethet.

A gonadoliberin alkalmazása a gyógyászatban

A gonadoliberin alapú gyógyszereket akkor írják fel, ha a betegnek reproduktív rendszerének megsértése van, például meddőség, a mesterséges megtermékenyítés során történő kezelés során, és néhány egyéb esetben.

Az exogén gonadoliberin bevezetése a folyamatos intravénás cseppinfúzió vagy annak hosszú hatástartamú szintetikus analógjai során a gonadotropinok termelésének rövid távú növekedéséhez vezet, amely után a nemi mirigyek és az agyalapi mirigy gonadotrop funkciója gátolódik. Azonban, amikor az exogén gonadoliberint egy pumpán keresztül vezetjük be, amely utánozza az anyag termelésének természetes pulzációját, az elhúzódó gonadotropikus funkció elhúzódó és tartós stimulációja következik be. Az ilyen pumpák helyes adagolásakor a nőkben a luteinizáló és a tüszőket stimuláló hormonok szekréciója figyelhető meg, amely megfelel a menstruációs ciklus szakaszának, és férfiak esetében - a nemekre jellemző gonadotropinok aránya.

A gonadoliberin készítmények különféle formákban kaphatók:

  • oldatok intramuszkuláris és szubkután injekcióhoz;
  • orrspray;
  • szubkután kapszulák (depókapszulák).

Ha a beteg jóindulatú és rosszindulatú daganatokkal és néhány egyéb betegséggel rendelkezik, akkor GnRH készítményeket is fel lehet írni (például emlődaganatok, prosztatarák, endometriosis, endometrium hiperplasztikus folyamatok stb.).

A gonadoliberin készítményeket nem szabad ellenőrizetlenül használni, mivel ez a beteg állapotának romlásához vezethet. Kizárólag a kezelőorvos írhatja fel őket.

A kóros folyamat kialakulásának megakadályozása és a fő kezelés mellett javasolt a napi kezelési rend kijavítása, a stressz elkerülése, a kiegyensúlyozott táplálkozás és a rossz szokások visszautasítása..

Gonadoliberin analógok

A természetes gonadoliberint a mai napig gyakorlatilag nem használják gyógyszerként, mivel rövid felezési ideje van. Ehelyett analógjait használják, amelyek hatása hosszabb. Ezenkívül a gonadoliberin szintetikus analógjai 50-100-szor nagyobb aktivitással bírnak, mint maga a gonadotropint felszabadító hormon.

A GnRH analógok az agyalapi mirigyben kötődnek a gonadoliberin receptorokhoz és a luteinizáló és a tüszőket stimuláló hormonok felszabadulását idézik elő, miközben csökkentik a petefészek hormonok termelését. Ezen gyógyszerek ezt a tulajdonságát méh myoma betegek kezelésére használják. Használhatók gyermekek korai pubertásában, endometriozis műtét előtt és után.

A gonadotropint felszabadító hormon szintetikus analógjai nemcsak a nőgyógyászatban, hanem az onkológiában is alkalmazhatók: képesek befolyásolni a tumorsejteket, gátolva a tumornövekedést. Számos rosszindulatú daganat (mell-, prosztatarák, petefészekrák mintái) szöveteiben specifikus GnRH receptorokat azonosítottak..

Agonisták a gonadotropint felszabadító hormon és antagonistái

A GnRH agonistákat és antagonistákat a gyógyászatban használják. Az agonisták elősegítik a termelést, az antagonisták pedig közvetlenül a gonadoliberin receptorokra hatással blokkolják és gátolják a gonadoliberin szekrécióját.

A táblázat bemutatja néhány általánosan felírt gonadoliberin agonista és antagonista nevét..

Jóga anatómia: agonisták és antagonisták

Az agonisták és az antagonisták közötti kapcsolat megértése a kulcsa az ászanák helyes végrehajtásának.

Az agonista izmok és az antagonista izmok közötti tipikus konfrontáció az, hogy az ízület egymással szemben lévő oldalainál az előbbi összehúzódik és az utóbbi meghosszabbodik, és így biomechanikus yin és yang párt képez. Egy agonista izom összehúzódik és mozgatja az ízületet egy bizonyos irányba, míg az antagonista izom nyújtja és ellensúlyozza ezt a mozgást..

Például, ha a térd lábát kiegyenesítik, akkor a négyfejű izom, amely összehúzódik, az agonista, míg a comb hátsó izomcsoportja antagonista szerepet játszik. Amikor a láb térdre hajlik, a comb hátsó izomcsoportja agonista szerepet vállal, és a négyfejű izom antagonistává válik..

Így az ízület mozgása az izmok összehúzódása nyomán egy biomechanikai jelenség, amelyet egy élettani jelenség - a kölcsönös gátlás - kombinál. Amikor az agy jelzi az agonista izom összehúzódását, az antagonista izmot egyszerre kell elrendelni, hogy lazítson. Ez a yin és a yang fiziológiai megnyilvánulása. Az agonisták és az antagonisták közötti kapcsolat megértése a kulcsa az ászanák megfelelő végrehajtásához. Ezért nagyon fontos megérteni az izmokat és azok funkcióit.

1. ábra. Az Utthita-triconasana végrehajtásakor a négyfejű izom összehúzódása kiegyenesíti a lábát a térdben, és a combcsont egy vonalot alkot a sípcsontkal. Ez megőrzi az ízület jó állapotát és elkerüli a sérüléseket. Ezenkívül a mellső lábfej négyfejű izomjának aktiválása (amely itt agonista szerepet játszik) jelzi a combizmok hátulját (itt: az antagonista), hogy pihenjenek. Az antagonista izomlazítás lehetővé teszi a póz elmélyítését. Ez a példa a kölcsönös fékezésre. Próbáld ki magad, és érezd, hogyan változik ennek a nyújtásnak az érzése, amikor erősen megfeszíti a mellső lábfejét.

2. ábra. Az Uttanasan esetében a rectus abdominis meghajolja a törzset és jelzi az antagonista izmokat, a gerincet egyenesítõ izomot és az alsó hát derékszögû izomát a pihenés szükségességérõl. Mobilizálja ezt az izmot előrehajolt ászanák végrehajtása közben az antagonista gerincizmok nyújtásának fokozása érdekében.

3. ábra. Az Uthitha-parshvakonasana esetében az iliopsoas izom egy agonista, amely meghajolja a csípőízületet és előre megy a medence (anteverzió). Amikor az iliopsoas izom összehúzódik, az agy elrendeli az antagonista izomot, a gluteus maximus izomot (amelynek fő feladata a csípőízület meghosszabbítása), hogy nyugodjon a nyújtás során..

Agonisták és antagonisták

AGONIST - (ezzel. Lásd az előző szót). Harcos. Az idegen szavak szótára az orosz nyelvben. Chudinov AN, 1910. AGONIST görög. agonizál, agonustól kezdve, küzdelem. Ellenző, a vélemények üldözője. Magyarázat 25 000 idegen szagra, amelyek már használatban vannak...... az orosz nyelv idegen szavak szótárában

agonista - főnév, szinonimák száma: 3 • harcos (39) • üldöző (5) • ellenfél (26) ASIS Szinonimák szótár... Szinonimák szótár

agonista - Kis fehérjék vagy szerves molekulák, amelyek bizonyos sejtfehérjékhez kötődnek, amelyek receptorok, és ezek konformációs változásait idézik elő, ami fokozza a hormonok, a mediátorok stb. hatását.... Műszaki fordítói útmutató

AGONISZTUS - 1. Az izom, amely összehúzódik és ellenkező irányba hat, mint egy másik izom, antagonista; például a könyök hajlításakor a bicepsz agonista, a tricepsz antagonista. Lásd az izom antagonistákat. 2. Bármely gyógyszer,...... A pszichológia magyarázó szótára

agonista - (grch agonistes) Grzi egy birkózója, megdanџiјa, natprevaruvach játszanak a... | Macedón szótár

AGONISZT - (agonista) 1. Alapmozgató izom, amelynek redukciója következtében a test egy adott része bizonyos mozgással jár. Az agonista izom összehúzódását az ellentétes antagonista izom relaxációja kíséri. 2. Gyógyszer vagy...... Az orvostudomány magyarázó szótára

Agonista (izom) - Izom-agonista, amelynek csökkentése miatt a test egy bizonyos része mozgatható. Amíg az izom-agonista összehúzódik, az ellenkező izom-antagonista ellazul. Ha könyököt hajlít, például a bicepsz agonista és a tricepsz...... Wikipedia

Agonista (agonista) - 1. Alapmozgató izom, amelynek redukciója következtében a test egy adott része bizonyos mértékben mozog. Az agonista izom összehúzódását az ellentétes antagonista izom relaxációja kíséri. 2. Gyógyszer vagy bármilyen más...... Orvosi kifejezés

Fenfluramin - szerotonin agonista, elhízott betegek étvágyának elnyomására használják... Pszichológiai és pedagógiai enciklopédikus szótár

Fizosztigmin - egy acetilkolin agonista, inaktiválja az acetilkolinészterázt... Pszichológiai és pedagógiai enciklopédikus szótár

Glicin hely agonisták és antagonisták

Az NMDA-receptorhoz kapcsolódó ioncsatorna megnyitásához a glicin-molekula másik helyét kell alkalmazni. A glicin-hely agonisták létrehozásának szerkezeti változásai meglehetősen korlátozottak, és vagy szubsztituensek bevezetését jelentenek a glicin α-szénatomján, vagy annak konformációs szempontból merev analógjaiban..

Számos α-helyettesített glicinnel végzett tanulmány kimutatta, hogy a terjedelmes és különösen hidrofób szubsztituensek bevezetése az agonista aktivitás elvesztéséhez vezet. Az alanin molekula már az NMDA receptorok gyenge agonistája. Ennek ellenére bizonyos esetekben hatékony olyan hidrofil szubsztituensek bevezetése, amelyek képesek akceptorként működni a hidrogénkötés kialakulásában..

E csoport vegyületei a D - szerin származékai és analógjai. Ő maga kevésbé agonista aktivitással rendelkezik, mint a glicin. Maga a glicin szerkezetileg merev analógjainak vizsgálata azt mutatta, hogy az 1-amino-ciklopropán-karbonsav egy tipikus glicinhely-agonista.

A ciklus további kiterjesztése az agonista aktivitás elvesztéséhez vezet, és az amino-ciklobután és az amino-ciklopentán-karbonsavak éppen ellenkezőleg, a glicin hely nagyon aktív antagonistáivá válnak. Más glicin hely antagonisták túlnyomó része kinurinsav-származékok (R = H).

Maga a sav gyenge antagonista, az R = Cl bevezetése növeli az antagonista aktivitást, és két klóratom bevezetése erős antagonistává válik..

A lipofil szubsztituensek bevezetése az oldalláncba az antagonista aktivitás fokozódásához vezet, például a fenoxil-származék az egyik legnagyobb affinitású és szelektív glicin-hely antagonista..

Az affinitás az anyag azon képessége, hogy kötődjön egy biológiai célponthoz (ebben az esetben a receptorhoz). Inverz expressziója a ligand-receptor komplex egyensúlyi disszociációs állandójának inverze.

A difenil-vegyületnek a receptorhoz való kötődésének erősségét a fenoxil-szubsztituenssel történő további hidrofób kölcsönhatások jelenléte magyarázza..

Tehát a glicin hely agonisták esetében az összes aktív vegyület α-aminosav csoportokat tartalmaz, és ha az α-szénatom királis, akkor előnyösen D-konfigurációjú. A molekula méretének növekedése, akár szubsztituensek bevezetése, akár a glicin-fragmentum ciklusban történő bezárása miatt, gyakran az antagonista aktivitás megjelenéséhez vezet a vegyületben.

A glicinhely antagonisták túlnyomó része az „esernyőhatás” elvén működik, azaz kölcsönhatásba lépnek nem csak a glicinkötő hely aminosavmaradékaival, hanem a szomszédos aminosavakkal is, gyakran hidrofób csoportokat kapcsolva. Ezen kölcsönhatások figyelembevétele meghatározza az antagonisták szerkezetét, amelyeknek mind az α-aminosavcsoportot, mind a lipofil fragmenseket létre kell hozniuk, amelyek további kötődést biztosítanak. Az NMDA receptor glicin antagonisták sok esetben aktívabbak az S-konfigurációban, szemben az agonistákkal.

|következő előadás ==>
Glutamát kötőhely antagonisták|AMPA ionotróp glutamát receptorok - kainát altípus

Hozzáadás dátuma: 2019-02-07; megtekintések: 155; MŰKÖDÉS MÓDOSÍTÁSA

Antagonista (farmakológia)

Általános meghatározások

A receptor antagonista a biokémiában és a farmakológiában olyan anyag, amely nem okoz biológiai választ, amikor egy receptorhoz kötődik, de ugyanakkor blokkolja vagy elnyomja ennek a receptornak az agonistái által okozott választ. A farmakológiai modellekben az antagonisták inherens affinitással rendelkeznek, de nem képesek eredendő hatásuk a megfelelő receptorkötésekhez, gátolják az agonisták és inverz agonisták receptorokra gyakorolt ​​hatását. Az antagonisták köthetnek mind a receptor azonos kötőhelyéhez (helyéhez), mint az agonista (kompetitív antagonisták), mind más receptor helyekhez (nem kompetitív és nem kompetitív antagonisták). Az antagonista receptorhoz való kötődésének erősségétől (azaz a receptor-antagonista komplex disszociációs állandójának tényleges értékétől) függően az antagonista hatása megfordulhat vagy visszafordíthatatlan: az utóbbi esetet akkor figyeljük meg, amikor az antagonista receptoron való disszociáció gyakorlatilag lehetetlen. A gyógyszerek legtöbb antagonistája versenyképes jellegű; emellett a farmakológiában az antagonisták esetében a gyógyszerek keresését és fejlesztését elsősorban versenyképes típusú antagonista anyagok között végzik: ennek oka az egyszerű matematikai modellek, amelyek szükségesek a hatásuk jellemzőinek megjósításához. A neurofarmakológiában és a neurofiziológiában, mivel a neuroreceptorok nagy affinitású antagonistái képesek megszakítani az idegsejtek közötti kapcsolatokat, krónikus alkalmazásuk veszélyesnek tekinthető.

Ariens és Stevens vegyészek az 1950-es években javasolták az „antagonista” kifejezés biokémiai meghatározását; az antagonista jelenlegi meghatározása a receptor aktivitás elfoglalt modelljén alapul. Antagonistaként csak azokat a vegyületeket határozza meg, amelyeknek ellenkező hatása van, ha egy adott receptornak vannak kitéve. Ezt a meghatározást alkalmazzák a "fiziológiás antagonisták" esetében is: olyan anyagok, amelyek fiziológiás hatásuk ellentétes, de a különféle receptorokra gyakorolt ​​hatásuk miatt megvalósulnak. A fiziológiai antagonizmusra példa a hisztamin, amely a H1 receptorokra hatással csökkenti az erek tágulását, és az adrenalin, amely növeli a vérnyomást a β-adrenerg receptorok aktiválása következtében..

A receptor aktiválás és deaktiváció mechanizmusának, valamint általában a receptorok elméletének megértése az idő múlásával megváltozik, a receptor antagonista fogalmának biokémiai meghatározásával együtt. Tehát a két állapotú (aktív és inaktív) receptormodellt később sok állapotú modell váltotta fel.

Ezen túlmenően a ligandumok funkcionális szelektivitásának felfedezése és a receptor ligandusspecifikus konformációja, amely befolyásolhatja a receptor kölcsönhatását az aktivált biokémiai kaszkád alábbi összeköttetéseivel, lehetővé teszi olyan anyagok szintézisét, amelyek blokkolhatják (vagy aktiválhatják) egy adott receptor funkcióit anélkül, hogy befolyásolnák másokra. Ez viszont azt jelenti, hogy az antagonista hatékonysága a receptor helyétől (sejt vagy szövet szerkezete) függően ellentmond a hatékonyság megalapozott tézisének, mint egy biológiailag aktív anyag állandó és független tulajdonságának.

farmakológiai

Hatékonyság és erő

Definíció szerint az antagonisták nem mutatnak hatékonyságot. A receptorhoz való kötődés után az antagonista elnyomja az agonisták, inverz agonisták és más antagonisták hatásait. Az antagonisták hatásának farmakológiai elemzésében egy dózis-válasz görbét használunk, amely szemlélteti az antagonisták különböző koncentrációinak (vagy adagjainak) azon képességét, hogy elnyomják az agonisták hatását. Az antagonista hatékonyságát általában annak IP-értéke határozza meg 50. Vagyis annál kisebb az IP értéke 50, minél alacsonyabb az antagonista koncentráció a kívánt hatás eléréséhez; ezért a farmakológiában az új gyógyszerek keresését gyakran az alacsony IP-vel rendelkező anyagok irányában hajtják végre 50: ez lehetővé teszi a mellékhatások megelőzését felhasználásuk fejlesztésében.

Affinitás

Az antagonista affinitása kötőhelyéhez (K i), vagyis annak képessége, hogy kötődik a receptorhoz, meghatározza az agonista hatásának antagonista elnyomásának idejét és erősségét. Egy antagonista affinitása egy kísérletben Shield regresszió (izodinamikai görbe) alkalmazásával, vagy versenyképes antagonisták esetén radioaktívan jelölt anyagot tartalmazó kísérletben Cheng-Prusov egyenlet alkalmazásával határozható meg. Az izodinamikai görbe felhasználható az antagonista hatásának és affinitásának meghatározására, függetlenül az alkalmazott agonista affinitásától, koncentrációjától és hatékonyságától; de ehhez szükséges egyensúlyi hatás elérése, ami nem mindig lehetséges.

Az antagonisták típusai

Kompetitív

Versenyképes antagonista - anyag, amely egy receptorhoz kötődik ugyanabban a kötőhelyen, mint egy agonista vagy endogén ligandum, miközben nem aktiválja a receptort, hanem blokkolja az agonista kötődését. Versenyképes antagonista esetén a receptor aktiválásának szintjét az antagonista és az agonista affinitásának aránya és azok koncentrációjának szorzata határozza meg: a nagy affinitású antagonista jelenléte a közegben nagyobb agonista koncentrációt igényel, mint az alacsonyabb affinitású antagonista, hogy hasonló hatást érjen el. Az antagonista hatás kompetitív típusa akkor fordul elő, amikor a dózis-hatás görbe jobbra tolódik (azaz az EU-érték növekedése 50) agonista anélkül, hogy megváltoztatná annak maximális lehetséges hatását.

Egy kompetitív antagonista példa a bicukulin a GABA-hoz viszonyítva A receptor.

A kompetitív antagonisták gyakran (bár nem mindig) molekuláris szerkezetükben nagyon közel állnak az agonistákhoz.

Nem versenyképes

A nem versenyképes antagonisták a receptor rossz helyéhez kötődnek, amelyhez az agonista kötődik. A versenyellenes antagonistákkal ellentétben a nem versenytársak megváltoztatják az EU-t is. 50 agonista és annak maximális lehetséges hatása; vagyis a nem kompetitív antagonista hatását NEM lehet kiegyenlíteni az agonista bármilyen koncentrációjánál, mivel az agonista egy nem-kiszorító antagonista a receptorból. Ebben az esetben a nem-kompetitív antagonistának való kitettség mellett a dózis-hatás görbe jobbra tolódását csak inaktiv receptorok tartalékának jelenlétében lehet megfigyelni, és az agonista maximális hatásának gátlása ezen tartalék felhasználásakor kezdődik..

A nem kompetitív antagonizmusra példa a ciklotiazidnak az 1. típusú metabotróp glutamát receptorokra gyakorolt ​​hatása (mGluR1)..

versenyképtelen

A nem versenyképes antagonistákat abban különbözik a nem versenyképes antagonistáktól, hogy a receptort egy agonista aktiválja annak érdekében, hogy kapcsolatba lépjen vele. Az antagonista nem versenyképes hatásmechanizmusának jele az, hogy maga az antagonista koncentrációja blokkolja az agonista magasabb koncentrációjának hatását, mint az alacsonyabb.

A nem versenyképes antagonizmusra példa a metaminnak az NMDA receptorra, vagy a pikrotoxinnak a GABA-ra gyakorolt ​​hatása. A receptor.

Részleges agonisták

A parciális agonista olyan anyag, amely képes aktiválni egy receptort, de a lehető legkevesebb hatás mellett, mint egy természetes receptor agonista. Noha agonisták, farmakológiai profiljuk valójában megfelel az ilyen kompetitív antagonistáknak teljes agonista jelenlétében. A farmakológiában ezeket valamely kívánt folyamat aktiválására használják, de figyelmeztetéssel annak folyamata túlságosan aktív. A részleges agonisták alkalmazása a klinikai gyakorlatban megakadályozhatja az adaptív szabályozó mechanizmusok ("függőség") kialakulását krónikus alkalmazásuk során.

A parciális agonizmusra példa a buprenorfin klinikai fájdalomcsillapítójának hatása a μ-opioid receptorokra, amelyben addikció és ennek eredményeként gyógyszerfüggőség gyakorlatilag nem alakul ki..

Inverz agonisták

Egy inverz agonista az antagonista hatásához hasonló hatást mutathat, de más biokémiai mechanizmusokat aktivál annak érdekében. A receptorok, amelyek egy bizonyos valószínűséggel képesek aktiválódni, és bizonyos szintű "háttér" aktivitást biztosítanak, általában olyan anyagokkal - inverz agonistákkal rendelkeznek, amelyek nemcsak gátolják az agonista hatásait, hanem elnyomják a receptor háttér aktivitását is, és "fordított" hatást idéznek elő. Számos olyan anyagot, amelyeket korábban az antagonisták farmakológiai osztályába soroltak, később inverz agonistákké sorolták át, miután felfedezték a háttér-aktivitás jelenlétét a megfelelő receptorokban.

A reverz agonisták példája az antihisztaminok.

Visszaadási művelet

Számos antagonista kötődik vissza a receptorokhoz, azaz esetükben a receptor-ligandum komplex disszociálhat az antagonista farmakokinetikája által meghatározott valószínűséggel..

Ugyanakkor az anyagokat, amelyek antagonista hatás jelenlétében kovalens kötést képeznek egy receptor molekulával, "irreverzibilis antagonistáknak" nevezzük: a receptor felszabadulása és hatásának helyreállítása ebben az esetben csak a receptor antagonistájához kapcsolódó molekula metabolikus megsemmisítésével és egy új anyag szintézisével lehetséges..

A irreverzibilis antagonizmus példája a fenoxibenzo-amin adrenerg receptorokra gyakorolt ​​hatása, amelyben az adrenalin és a norepinefrin hatása lehetetlenné válik..

Egy irreverzibilis antagonista hatása a dózis-válasz görbe felépítésére az agonista maximális lehetséges hatásának csökkenésében és a görbe jobbra eltolódásában nyilvánul meg receptor tartalék jelenlétében. A visszafordíthatatlan hatásnak a reverz nem-kompetitív antagonistára való megkülönböztetésére az antagonistát a tápközegről mossuk: a reverz antagonista esetében ebben az esetben a receptor aktivitása helyreáll..

Receptor antagonista

A receptor antagonista egy olyan ligandum receptor vagy gyógyszer, amely agonistaként blokkolja vagy gyengíti a biológiai választ azáltal, hogy a receptort köti és blokkolja, nem pedig aktiválja. Néha blokkolóknak hívják őket; ilyen példák az alfa-blokkolók, béta-blokkolók és a kalcium-csatorna blokkolók. A farmakológiában az antagonisták affinitással rendelkeznek, de nem mutatnak hatékonyságot rokon receptoraikkal szemben, és a kötés megzavarja az interakciót és gátolja az agonista vagy reverz agonista funkcióját a receptorokon. Az antagonisták közvetítik hatásaikat azáltal, hogy kötődnek az aktív helyhez vagy a receptor alloszterikus helyéhez, vagy kölcsönhatásba léphetnek olyan egyedi kötőhelyekkel, amelyek általában nem vesznek részt a receptor aktivitásának biológiai szabályozásában. Az antagonista aktivitás lehet reverzibilis vagy irreverzibilis a receptor antagonista komplex élettartamától függően, amely viszont a kötő receptor antagonista természetétől függ. A legtöbb gyógyszer antagonista hatékonyságát úgy érinti el, hogy versenyben áll endogén ligandumokkal vagy szubsztrátokkal szerkezetileg meghatározott receptorkötő helyeken..

tartalom

Etimológia

Az angol antagonista szó gyógyszerészeti szempontból a görög ἀνταγωνιστής szóból származik - antagonistēs „rival, rival, gazember, ellenség, rival”, amely az anti- („ellen”) és agonizesthai („harc a díjért”) származik..

receptorok

A biokémiai receptorok nagy fehérjemolekulák, például ligandumok kötésével aktiválhatók, például egy hormon vagy gyógyszer. A receptorok membránhoz kötve lehetnek, mint a sejtfelszíni receptorok, vagy a sejteken belül, mint intracelluláris receptorok, mint például a nukleáris receptorok, ideértve a mitokondriumokban levőket is. A kötés a receptor és liganduma közötti nem kovalens kölcsönhatások eredményeként alakul ki, olyan helyeken, amelyeket a receptor kötőhelyének hívnak. A receptor tartalmazhat egy vagy több kötőhelyet a különböző ligandumok számára. A receptoron az aktív helyhez történő kötés közvetlenül szabályozza a receptor aktiválását. A receptor aktivitást úgy is szabályozhatjuk, hogy a ligandumot a receptor más helyére kötjük, mint például az alloszterikus kötőhelyeknél. Az antagonisták a kölcsönhatás révén közvetítik hatásaikat az agonista által kiváltott válaszok megelőzésével. Ez úgy érhető el, hogy összekapcsoljuk az aktív vagy az alloszterikus helyet. Ezen túlmenően az antagonisták kölcsönhatásba léphetnek egyedülálló kötőhelyekben, általában nem vesznek részt a receptor aktivitás biológiai szabályozásában hatásuk kifejtése érdekében.

Az antagonista kifejezést eredetileg a gyógyszerhatások különféle profiljainak leírására hozták létre. A receptor antagonista biokémiai meghatározását Ariens és Stephenson vezette be az 1950-es években. A receptor antagonista jelenlegi általánosan elfogadott meghatározása egy receptor elfoglaltsági modell alapján. Ez az antagonizmus meghatározását szűkíti, és csak azokat a vegyületeket veszi figyelembe, amelyek egy receptorban ellentétes aktivitással bírnak. Arra gondoltak, hogy az agonisták bekapcsolnak az egyetlen sejtválaszba, kötődve egy receptorhoz, ezáltal elindítva a sejtben bekövetkező változások biokémiai mechanizmusát. Az antagonisták úgy gondolják, hogy „kikapcsolják” ezt a választ azáltal, hogy „blokkolják” a receptort egy agonistával. Ezt a meghatározást fiziológiás antagonisták esetében is alkalmazzák - olyan anyagok esetében, amelyek fiziológiai hatása ellentétes, de a különböző receptorokon hatnak. Például a hisztamin csökkenti a vérnyomást a hisztamin H vazodilatációja révén 1 míg az adrenalin növeli a vérnyomást a vasokonstrikción keresztül, az alfa-mediált alfa-adrenerg receptorok.

A gyógyszerreceptor-aktiválás mechanizmusának és receptorelméletének, valamint egy receptor antagonista biokémiai meghatározásának megértése tovább fejlődik. A kétállapotú receptor aktiválási modell átmeneti a többlépcsős modellel, közbenső konformációs állapotokkal. A funkcionális szelektivitás felfedezése és a ligandusspecifikus receptor-konformációk előfordulása, amelyek befolyásolhatják a receptorok kölcsönhatását a különféle második közvetítő rendszerekkel, azt jelenthetik, hogy a gyógyszereket úgy lehet megtervezni, hogy aktiválják a következő receptor funkciókat, mások azonban nem. Ez azt jelenti, hogy a hatékonyság valójában attól függ, hogy a receptor melyik expresszálódik, megváltoztatva azt a véleményt, hogy a receptori hatékonyság a gyógyszer receptortól független tulajdonsága.

farmakodinámia

Hatékonyság és hatékonyság

Definíció szerint az antagonisták nem mutatnak hatékonyságot a receptorok aktiválása érdekében, kötődnek. Az antagonisták nem támogatják a receptor aktiválásának képességét. Az értékelés után azonban az antagonisták gátolják az agonisták, inverz agonisták és részleges agonisták működését. Az antagonisták funkcionális vizsgálatában az A-dózis-válasz görbe méri a képesség hatását az inverz agonista aktivitással rendelkező antagonisták koncentrációtartományában. Az antagonista aktivitást általában a maximális gátló koncentráció fele (azaz az IC 50 értékek). Ezt kiszámíthatjuk egy adott antagonista számára úgy, hogy meghatározzuk az antagonista koncentrációját, amely az agonista maximális biológiai válaszának felének gátlásához szükséges. Világítás ISY 50 Az értékek hasznosak a hasonló hatékonyságú gyógyszerek hatékonyságának összehasonlításához, azonban a két gyógyszer antagonista által kapott dózis-válasz görbének azonosnak kell lennie. Alsó IC 50, minél nagyobb az antagonista aktivitása, és annál alacsonyabb a gyógyszer koncentrációja, amely szükséges a maximális biológiai válasz gátlásához. Az alacsonyabb gyógyszerkoncentrációk kevesebb mellékhatással járhatnak..

közelség

Antagonista affinitás kötőhelyéhez (K Én vagyok ), vagyis annak képessége, hogy kötődik a receptorhoz, meghatározza az agonista aktivitás gátlásának időtartamát. Az antagonista affinitások kísérletileg meghatározhatók Schild-regresszióval vagy kompetitív antagonistákkal radioligandum-kötődési vizsgálatban, a Cheng-Prussoff-egyenlet alkalmazásával. A regressziós adattábla felhasználható az antagonizmus természetének meghatározására, mivel versenyképes vagy nem versenyképes és K Én vagyok a meghatározás független az alkalmazott agonista affinitásától, hatékonyságától vagy koncentrációjától. Fontos azonban az egyensúly elérése. A receptor deszenzibilizációjának az egyensúlyra gyakorolt ​​hatásait szintén figyelembe kell venni. Az antagonisták affinitási állandója két vagy több hatást mutat, például a kompetitív neuromuszkuláris blokkoló szerekben, amelyek szintén blokkolják az ioncsatornákat, valamint az agonista antagonista kötődése nem vizsgálható Schild-regresszió alkalmazásával. A regressziós címke tartalmazza a dózisarány, az EC-arány változásainak összehasonlítását 50 agonista önmagában az EC-hez viszonyítva 50 egy kompetitív antagonista jelenlétében, amelyet a dózis-hatás görbe határoz meg. A tesztben alkalmazott antagonista mennyiség megváltoztatása megváltoztathatja az adagolási arányt. Schild regresszió esetén a grafikon log-okból készül (dózis-1 arány), az antagonista koncentráció logaritmusától függően, az antagonista koncentráció tartományában. Affinitás vagy k Én vagyok, ahol a vonal keresztezi az y tengelyt a regressziós szakaszban. Mivel a Schild regresszióval az antagonista koncentráció megváltozik a K előállításához használt kísérletekben Én vagyok A Cheng-Prussoff egyenlet értékei szerint a koncentráció-agonisták változatosak. A kompetitív agonisták és antagonisták affinitása a K kiszámításához használt Cheng-Prussoff-tényezőnek köszönhető Én vagyok (antagonista affinitási állandó) az IC eltolódásából 50, amely a kompetitív gátlás során fordul elő. A Cheng-Prusoff faktor figyelembe veszi az agonista koncentráció és a receptor agonista affinitás változásainak hatását a kompetitív antagonisták által kiváltott gátlásra..

Kompetitív

A kompetitív antagonisták ugyanabban a kötőhelyen (aktív helyen) lévő receptorokhoz kötődnek, mint egy endogén ligandum vagy agonista, de receptor aktiválás nélkül. Az agonisták és antagonisták "versengnek" ugyanazon receptorkötő helyért. A határ után az antagonista blokkolja az agonista kötődését. A megfelelő antagonista koncentrációk kiszorítják az agonistát a kötőhelyekről, ami alacsonyabb gyakoriságot eredményez a receptor aktiválásában. A receptor aktivitás szintjét az egyes molekulák relatív affinitása a helyhez és azok relatív koncentrációi határozza meg. A kompetitív agonista magas koncentrációja növeli az agonista által elfoglalt receptorok arányát, az antagonista magasabb koncentrációjára lesz szükség ahhoz, hogy ugyanolyan mértékű helymeghatározási kötést kapjunk. A kompetitív antagonistákat használó funkcionális elemzések során párhuzamos eltolódást figyelünk meg az agonista dózis-válasz görbék jobb oldalán, anélkül, hogy megváltoztatnánk a maximális választ.

A kompetitív antagonistákat a gyógyszerek aktivitásának megelőzésére, valamint a már fogyasztott gyógyszerek hatásainak kiküszöbölésére használják. A naloxont ​​(más néven narcano) az opioidok túladagolásának megfordítására használják, például drogok, például heroin vagy morfin miatt. Hasonlóképpen, az Ro15-4513 antidotuma az alkoholra, a flumazenil pedig ellenszere a benzodiazepinekre..

A kompetitív antagonistákat reverzibilis (áthatolható) vagy irreverzibilis (ellenállhatatlan) kompetitív antagonistákra osztják, attól függően, hogy hogyan lépnek kölcsönhatásba a célfehérje-receptorokkal..

Nem versenyképes

A nem kompetitív antagonista egy olyan ellenállhatatlan antagonista, amely kétféle módon működhet: a receptor aktív helyéhez vagy a receptor alloszterikus helyéhez kötve; ez utóbbi esetben az antagonistát alloszterikus antagonistának nevezzük. Annak ellenére, hogy az antagonizmus mechanizmusa mindkét jelenségben különbözik, mindkettőt „nem versenyképesnek” nevezzük, mivel ezek mindegyikének végeredménye funkcionálisan nagyon hasonló. A versengő antagonistáktól eltérően, amelyek befolyásolják a maximális válasz eléréséhez szükséges agonista mennyiségét, de nem befolyásolják ennek a maximális reakciónak a nagyságát, a nem-kompetitív antagonisták csökkentik a maximális választ, amelyet bármilyen mennyiségű agonistával elérni lehet. Ez a tulajdonság a „nem versenyképes” nevet kapja, mivel azok hatásait nem lehet semmisíteni, függetlenül attól, hogy mekkora agonista van jelen. A nem kompetitív antagonisták funkcionális analízisében csökkentik az agonista dózis-válasz görbék maximális válaszát, és bizonyos esetekben jobbra tolódnak. Jobbra fordul a receptor tartalék (más néven tartalék receptor) hatására, és az agonista reakció gátlása csak akkor következik be, ha ez a tartalék kimerül..

Az antagonistát, amely kötődik a receptor aktív helyéhez, "nem versenyképesnek" nevezzük, ha az aktív hely és az antagonista közötti kapcsolat visszafordíthatatlan, vagy csaknem ilyen. A „nem versenyképes” kifejezés ilyen használata nem lehet ideális, mivel a „visszafordíthatatlan versenyellenes antagonizmus” kifejezés ugyanazon jelenség leírására is használható, anélkül, hogy összetéveszthető lenne a „nem versenyképes antagonizmus” második jelentésével..

A "nem versenyképes antagonisták" második formája alloszterikus helyen hat. Ezek az antagonisták az agonistához való kötődés egyértelműen elkülönülő helyéhez kötődnek, és ezen receptoron egy másik kötőhelyen keresztül hatnak. Nem versenyeznek az agonistákkal az aktív központban történő kötésért. A megkötött antagonisták megakadályozzák a receptor konformációs változásait, amelyek a receptor aktiválásához szükségesek az agonisták megkötése után. A ciklotiazidról kimutatták, hogy reverzibilis, nem kompetitív mGluR1 receptor antagonistaként működik.

Nem versenyképes

A nem versenyképes antagonisták abban különböznek a nem versenyképes antagonistáktól, hogy megkövetelik a receptor egy agonistával történő aktiválását, mielőtt külön kötődhetnek a kötőhelyhez egy alloszterikus készítményhez. Az ilyen típusú antagonizmus olyan kinetikai profilt eredményez, amelyben "azonos mennyiségű blokk antagonista, magasabb agonista koncentrációk jobbak, mint az alacsonyabb agonista koncentrációk". Az Alzheimer-kór kezelésére használt memantin nem-versenyképes NMDA-receptor antagonista.

Csendes antagonisták

A csendes antagonisták olyan versenyképes receptor antagonisták, amelyeknek nulla belső aktivitása van a receptor aktiválásához. Úgy mondhatjuk, hogy valódi antagonisták. A kifejezést úgy alakították ki, hogy megkülönböztesse a teljesen inaktív antagonistát a gyenge parciális agonistáktól vagy inverz agonistáktól.

Részleges agonisták

A részleges agonistákat gyógyszerekként definiálják, amelyek ebben a receptorban különböznek attól a funkcionális válasz amplitúdójától, amelyet a receptorok maximális elfoglalása után okoznak. Annak ellenére, hogy agonisták, a részleges agonisták kompetitív antagonistákként működhetnek egy teljes agonista jelenlétében, mivel a teljes agonistával verseng a receptorok befogadásában, ami a receptor aktiválás nettó csökkenését eredményezi a teljes agonistával megfigyelthez képest magányos. Klinikai szempontból ezek hasznossága abból a képességből származik, hogy képesek erősíteni a tökéletlen rendszereket, miközben megakadályozzák a túlzott aktivitást. A receptor magas szintű részleges agonistának való kitettsége biztosítja annak állandó, gyenge aktivitási szintjét, függetlenül attól, hogy normál agonistája magas vagy alacsony szinten van-e jelen. Ezenkívül azt javasolták, hogy egy részleges agonista megakadályozza az adaptív szabályozó mechanizmusokat, amelyek gyakran alakulnak ki az erős teljes agonisták vagy antagonisták ismételt kitettsége után. A buprenorfin, egy részleges mu-opioid receptor agonista, kötődik a gyenge morfin-szerű aktivitáshoz, és klinikailag fájdalomcsillapítóként alkalmazzák a fájdalom kezelésében, valamint a metadon alternatívájaként az opioidfüggőség kezelésében.

Inverz agonisták

Egy inverz agonistának lehet olyan hatása, mint egy antagonistának, de ez kiváltja a későbbi biológiai reakciók meghatározott sorozatát. Azon konstitutívan aktív receptorok, amelyek belső vagy bazális aktivitást mutatnak, inverz agonistákkal rendelkezhetnek, amelyek nemcsak gátolják az agonista kötés hatásait, mint például a klasszikus antagonista, hanem gátolják a receptor bazális aktivitását is. Számos olyan gyógyszert, amelyet korábban antagonistáknak minősítettek, most a konstitutív aktív receptorok felfedezése miatt inverz agonistáknak kell besorolni. Antihisztaminok, amelyeket eredetileg hisztamin H antagonistáknak soroltak be 1 A receptorokat inverz agonistákké sorolták át.

megfordíthatóság

Számos antagonista reverzibilis antagonista, amely, mint a legtöbb agonista, az receptor-ligandum kinetikája által meghatározott sebességgel kötődik az UNBIND receptorhoz..

A irreverzibilis antagonisták kovalensen kötődnek egy receptor célponthoz, és általában nem távolíthatók el; A receptor inaktiválását az antagonista hatások időtartamára a receptorok áramlási sebessége, az új receptorok szintézisének sebessége határozza meg. A fenoxibenzo-amin egy irreverzibilis alfa-blokkoló példája - az IT folyamatosan kötődik az alfa-adrenerg receptorokhoz, megakadályozva az adrenalin és a norepinefrin kötődését. A receptorok inaktiválása általában a dózis-hatás agonista görbék maximális válaszának depressziójához vezet, és a görbe jobbra fordulása akkor következik be, ha a receptorok tartaléka hasonló a nem versenyképes antagonistákhoz. Az elemzés mosási lépése általában különbséget tesz a nem versenyképes antagonisták és a irreverzibilis gyógyszerek között, mivel a nem versenyképes antagonisták hatásai visszafordíthatók és az agonista aktivitás helyreáll.

A visszafordíthatatlan kompetitív antagonisták magukban foglalják az agonista és a receptor antagonista közötti versenyt is, azonban a kovalens kötés aránya eltérő, és az antagonista affinitásától és reaktivitásától függ. Egyes antagonisták esetében az az időszak, amely alatt versenyképesen viselkednek (a kiindulási hatékonyságtól függetlenül), eltérő lehet, és szabadon társulhat a receptorhoz, és el lehet választani attól, a receptor-ligandum kinetikája határozza meg. De a visszafordíthatatlan kötés után a receptor deaktiválódik és lebomlik. A nem kompetitív antagonisták és a irreverzibilis antagonisták esetében a funkcionális elemzésekben egy irreverzibilis kompetitív antagonistával előfordulhat, hogy a log - a koncentráció-hatás görbe jobbra fordul, de általában a lejtő csökkenése és a maximális,